抗抑郁剂（antidepressant）需要几个星期的时间才能奏效，但是它们在停药后几个月内仍具有药效。Tsankova等人对此提出了一种可能的分子机制，就是压力（stress）和抗抑郁剂丙咪嗪（imipramine）可能会或多或少地通过诱导染色质的修饰，来影响基因的表达。

MDD(Major depressive disorder；编者译：主要抑郁症）是大脑紊乱中最常见的一种，美国统计该国人一生中患该病的概率为16.2%(Ref:1)。从而，抗抑郁剂是众多处方药中常见药物。尽管，现在使用着的抗抑郁剂有着明显的功效，但它有着自身严重的缺陷。例如，不知是什么原因导致所有的抗抑郁剂在病人见效之前总需要一段服药期（大约2-4周）来进行过渡，而这段时期对病人来说是危险的。另外，在暂停使用药物之后，病人仍然“享受”着这种药效一段较长的时间（常常是4-6个月）。

(BDNF启动子周围的染色质变化的模型)

Tsankova等人(Ref:2)提出了抗抑郁剂这种见效慢、药效延迟的分子解释。在报告中，他们声称一种三环的抗抑郁剂丙咪嗪（imipramine）会负调节一种叫组蛋白脱酰酶-5（histone deactylase-5；HDAC-5），进而影响着染色质的构型。这种构型的改变，又直接影响着脑来源的亲神经性因子（brain-derived neurotrophic factor；Bdnf）基因的表达活性。而这个Bdnf基因活性的改变在之前就有报道说是可以由抗抑郁剂引起的。

而且，深入的研究暗示，起初快速增加的突触去甲肾上腺素（norepinephrine；NE）和5-羟色氨基（serotonin；5-HT)并不是直接起治疗作用的，真正起作用的是它们的增加引起了后续发生的中性适应（neutral adaptation），从而使得症状减轻并在停药后持续一段时间。

关于服用抗抑郁剂到起药效这段时间发生的事件，在此之前有三个理论尝试着进行解释：第一种假设认为是突触的NE和5-HT的表达量升高可能会改变基因表达或者蛋白质的翻译，从而改变了一些尚未可知的蛋白质的表达水平，进而改变突触以及信号线路(Ref:3,4)；第二种解释比起第一种来说似乎缺乏些经验上的证据，认为突触的NE和5-HT的表达量升高改善了脑的神经调节环境，从而使得一些积极的情绪更容易被编码并在记忆中保存下来；第三种理论认为海马的神经发生（hippocampal neurogenesis）可能在抗抑郁剂起效的过程中起作用(Ref:5)。

Tsankova等人提出的新的解释似乎更能解释药物的时效性，但是显然并没有彻底地解释清楚抗抑郁剂的作用机制，而对于HDAC5来说，还需要研究者们更多的实验才能真正将它作为一个药物靶点进行药物设计。

参考文献：

1. Kessler,R.C. et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 289, 3095-3105 (2003).

2. Tsankova,N.M. et al. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat. Neurosci. (2006).

3. Hyman,S.E. & Nestler,E.J. Initiation and adaptation: a paradigm for understanding psychotropic drug action. Am. J. Psychiatry 153, 151-162 (1996).

5. Santarelli,L. et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 301, 805-809 (2003).